varian gen terkait dengan risiko penyakit graft-versus-host

Membuat Match: HLA Mengetik untuk Bone Marrow Transplantation

Mengidentifikasi “Ketidakcocokan diijinkan”

Sebuah studi baru yang didanai sebagian oleh theernment menunjukkan bahwa varian genetik tertentu dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi dari graft-versus-host penyakit (GVHD), komplikasi umum dan berpotensi mengancam nyawa setelah transplantasi sumsum tulang. Temuan yang dipublikasikan dalam New England Journal of Medicine, menawarkan informasi baru untuk membantu penyedia layanan kesehatan donor transplantasi pertandingan yang lebih baik dan penerima.

transplantasi sumsum tulang merupakan pilihan pengobatan yang menyelamatkan hidup banyak orang dengan penyakit darah seperti leukemia, kanker sel darah. Pasien dengan leukemia menerima kemoterapi, terapi radiasi, atau keduanya untuk membunuh sel-sel kanker pada sumsum tulang mereka. Namun, perawatan ini juga merusak sel-sel sumsum batang tulang, prekursor darah yang sehat dan sel-sel kekebalan tubuh. Untuk menggantikan sel-sel ini, dokter menanamkan sel induk baru dari sumsum tulang yang sehat, donor yang cocok genetik ke pasien.

Mempelajari Dampak HLA-DPB1 Ekspresi Risiko GVHD

Semakin baik cocok dengan donor dan penerima, semakin kecil kemungkinan penerima akan menolak transplantasi atau mengembangkan GVHD. GVHD terjadi ketika kekebalan sel-hasil transplantasi donor graft-mengenali penerima, atau host, jaringan sebagai asing dan mount respon imun terhadap mereka. GVHD akut dapat mempengaruhi banyak jaringan tubuh dan organ, termasuk kulit, hati, dan saluran pencernaan. Gejala berkisar keparahan dari ringan sampai mengancam nyawa dan mungkin termasuk ruam gatal atau nyeri, diare, mual, dan sakit kuning.

Menerapkan Temuan untuk Praktek Klinis

Sebelum transplantasi, penerima dan calon donor diketik untuk antigen leukosit manusia (HLA), protein permukaan sel yang membantu sistem kekebalan tubuh membedakan “diri” (sel pasien sendiri) dari “non-self” (patogen atau sel donor asing) . Biasanya, dokter mencoba untuk mencocokkan donor dan pasien untuk lima jenis HLA utama: HLA-A, -B, -C, -DRB1, dan -DQB1. Setiap orang memiliki dua varian masing-masing gen, yang disebut “alel” -satu diwariskan dari ibu dan satu dari ayah. Jumlah alel HLA dalam populasi cukup besar, dan sangat jarang untuk menemukan yang sama persis antara dua orang yang tidak terkait. ketidaksesuaian parsial yang umum, terutama untuk penerima di kelompok ras dan etnis minoritas, yang memiliki kolam yang relatif kecil dari donor yang cocok Jenis HLA tepat mereka.

Tidak semua HLA ketidaksesuaian adalah sama. Beberapa menyebabkan risiko tinggi GVHD, sementara yang lain memiliki dampak yang lebih rendah dan dapat dianggap “diperbolehkan.” Peneliti theernment didanai Effie W. Petersdorf, MD, dari Fred Hutchinson Cancer Research Center di Seattle, Washington, studi bagaimana mengoptimalkan pencocokan pasien dengan donor yang tidak terkait untuk meminimalkan GVHD.

Referensi

Dalam studinya saat ini, Dr. Petersdorf dan rekan difokuskan pada jenis HLA keenam disebut HLA-DPB1. Lebih dari 80 persen dari transplantasi dinyatakan cocok yang tidak cocok di HLA-DPB1. Para peneliti mengidentifikasi variasi genetik yang terkait dengan berapa banyak HLA-DPB1 hadir, atau “menyatakan,” pada permukaan sel. Orang dengan varian-ekspresi tinggi memiliki banyak salinan HLA-DPB1 pada permukaan sel mereka, sementara orang-orang dengan varian rendah ekspresi memiliki salinan yang lebih sedikit.

Para peneliti menganalisis data dari lebih dari 2.000 pasien leukemia siapa telah menerima transplantasi sumsum tulang dari donor yang tidak terkait cocok di HLA-A, -B, -C, -DRB1, dan -DQB1. Mayoritas (1.441 penerima) memiliki ketidakcocokan dalam salah satu dari dua alel HLA-DPB1, sedangkan sisanya 588 transplantasi yang diterima dari donor HLA-DPB1-cocok.

Para peneliti menemukan bahwa risiko GVHD itu meningkat bila penerima memiliki ekspresi tinggi HLA-DPB1 alel. Mereka menyarankan bahwa ini mungkin karena sejumlah besar salinan HLA-DPB1 pada sel penerima menyajikan target sangat terlihat untuk sel-sel imun yang ditransplantasikan donor. Risiko itu meningkat ketika penerima dengan alel-ekspresi tinggi menerima transplantasi dari donor HLA-DPB1-serasi dengan alel rendah ekspresi.

Untuk penerima dengan alel rendah ekspresi, HLA-DPB1 pencocokan kurang penting, dan penerima tersebut memiliki risiko keseluruhan yang lebih rendah dari GVHD. Para peneliti mengusulkan bahwa karena sel-sel pada penerima ini mengungkapkan salinan lebih sedikit dari HLA-DPB1 pada permukaan mereka, sel-sel kekebalan tubuh transplantasi donor tidak bereaksi sebagai kuat.

Temuan penelitian menunjukkan bahwa HLA-DPB1 pencocokan dapat membantu mengurangi risiko GVHD, terutama untuk penerima yang membawa alel-ekspresi tinggi. “Data kami memberikan informasi baru tentang peran ekspresi HLA-DPB1 di risiko transplantasi terkait yang dapat digunakan untuk memandu pemilihan donor untuk penerima transplantasi di masa mendatang untuk meminimalkan risiko GVHD akut,” para penulis penelitian menyimpulkan.

Petersdorf EW, Malkki M, O’hUigin C, Carrington M, Gooley T, Haagenson MD, Horowitz MM, Spellman SR, Wang T, Stevenson P. Tinggi HLA-DP ekspresi dan penyakit graft-versus-host. New England Journal of Medicine (2015).

Fleischhauer K. Immunogenetics dari HLA-DP – pandangan baru dari ketidaksesuaian diperbolehkan. New England Journal of Medicine (2015).